Diagnose einer medikamentenbedingten Leberschädigung

Durch Medikamente verursachte Fettleberschäden werden hauptsächlich durch den Mechanismus der Fettschädigung durch Medikamente verursacht. Da die Medikamente und ihre Metaboliten direkte toxische Auswirkungen auf die Leber haben, sollte die Einnahme von Medikamenten zur besseren Vorbeugung ebenfalls ernst genommen werden.

1. Um den Mechanismus medikamentenbedingter Leberschäden zu verstehen , müssen wir zunächst die metabolischen Eigenschaften von Medikamenten in der Leber verstehen. Arzneimittel, die normalerweise aus dem Verdauungstrakt aufgenommen werden, gelangen über die Pfortader in die Leber. Die Leber ist ein wichtiges Organ für die Ansammlung, Umwandlung und den Stoffwechsel von Arzneimitteln. Der Stoffwechselprozess der meisten Arzneimittel in der Leber umfasst zwei Phasen: Umwandlung und Bindung, nämlich Phase-I-Stoffwechsel und Phase-II-Stoffwechsel. Zu den Stoffwechselreaktionen der Phase I gehören hauptsächlich Oxidations-, Reduktions- und Hydrolysereaktionen. Nach dieser Phasenreaktion nimmt die Polarität des Arzneimittels zu, d. h. die Wasserlöslichkeit nimmt zu und es kann leicht aus dem Körper ausgeschieden werden. Das am Stoffwechsel der Phase I beteiligte Enzym ist hauptsächlich Cytochrom P450 (CYP); die Stoffwechselreaktionen der Phase II sind hauptsächlich Konjugationsreaktionen. Nach dieser Phasenreaktion kann sich das Arzneimittel mit Glucuronsäure, Methyl, Sulfhydryl, Glycin und anderen Gruppen verbinden und eine polarere Substanz bilden, die über die Galle oder den Urin aus dem Körper ausgeschieden wird. Einige Arzneimittel erfordern nur den Phase-I-Stoffwechsel, während andere sowohl den Phase-I- als auch den Phase-II-Stoffwechsel erfordern. Die Gene der Stoffwechselenzyme der Phase I und Phase II in der Leber sind in der Population polymorph, sodass bei verschiedenen Individuen große Unterschiede in der Verträglichkeit und Empfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln bestehen. Bei manchen Menschen setzen bestimmte Arzneimittel während des Stoffwechsels giftige oder krebserregende Substanzen frei, die weitere Leberschäden verursachen. Auch ursprünglich nicht-antigene Arzneimittel bilden nach der Umwandlung in der Leber antigene Metaboliten und verursachen dadurch immunbedingte Leberschäden.

2. Direkte toxische Wirkungen von Arzneimitteln und ihren Zwischenmetaboliten auf die Leber:

Aktive Metaboliten wie elektrophile Radikale und freie Radikale, die bei der Verstoffwechselung von Arzneimitteln durch CYP entstehen, werden normalerweise durch die Kombination mit Glutathion (GSH) entgiftet und verursachen keine Leberschäden. Bei übermäßiger Einnahme des Arzneimittels oder bei einer genetischen Anomalie im Arzneimittelstoffwechsel werden jedoch große Mengen aktiver Metabolite wie elektrophile Radikale und freie Radikale gebildet, die den GSH-Gehalt in der Leber verringern und durch die Bindung an die ungesättigten Fettsäuren der Zellmembran-Phospholipide eine Lipidperoxidation verursachen. Es verursacht Membranschäden und eine Zerstörung der Selbststabilität von Calcium-ATP, was zu Mitochondrienschäden und Leberzellnekrose führt; die elektrophilen Gruppen können zudem kovalent an nukleophile Gruppen wie die Thiolgruppe von Cysteinresten von Leberzellproteinen und die Aminogruppe von Lysinresten binden, was zu einer Aktinkoagulation und einer Zerstörung des Zytoskeletts führt, wodurch die Zellmembran ihre chemischen und physiologischen Eigenschaften verliert und eine Zellnekrose entsteht. Arzneimittel und ihre Metaboliten können außerdem in bestimmte Bereiche des Zellstoffwechsels eingreifen, die Proteinsynthese oder die normale Sekretion von Gallensäuren beeinträchtigen und so Leberzellschäden und/oder einen Gallenstau verursachen. Diese Art von medikamentenbedingter Leberschädigung ist dosisabhängig, vorhersehbar und bei Tieren reproduzierbar.

3. Die idiosynkratische Reaktion des Körpers auf Arzneimittel , einschließlich allergischer (immunidiosynkratischer) und metabolischer (metabolischer idiosynkratischer) Reaktionen. Ersteres ist hauptsächlich auf die Tatsache zurückzuführen, dass das Arzneimittel oder seine aktiven Metaboliten als Haptene wirken und sich mit endogenen Proteinen zu Autoantikörpern mit Immunogenen verbinden, die den Tod oder die Zerstörung von Leberzellen herbeiführen können. Dieses Immunogen kann auch von CD4+-Zellen erkannt werden, wodurch die Produktion einiger Zytokine induziert wird, wodurch CD8+-T-Zellen weiter aktiviert werden und Fas- oder Perforin-vermittelte Leberzellapoptose und Zellschäden verursacht werden. Letzteres hängt hauptsächlich mit dem genetischen Polymorphismus einzelner Arzneimittel-metabolisierender Enzyme zusammen, was zu einer verringerten Fähigkeit zum Arzneimittelstoffwechsel, zur Ansammlung von Arzneimittelprototypen und/oder Zwischenmetaboliten und zu Toxizität für die Leberzellen führt. DILI, das durch die idiosynkratische Reaktion des Körpers auf Medikamente verursacht wird, steht in keinem Zusammenhang mit der Medikamentendosis und dem Behandlungsverlauf. Diese Art von Leberschäden tritt nur bei wenigen Personen auf und ist für die meisten Menschen ungefährlich. Sie ist unvorhersehbar und kann in experimentellen Tiermodellen oft nicht reproduziert werden.